COMO SÃO DESENVOLVIDOS OS NOVOS MEDICAMENTOS?

Wagner Ricardo
30 de agosto de 2015 · São Paulo, SP ·
COMO SÃO DESENVOLVIDOS OS NOVOS MEDICAMENTOS?

Da casca do pau-brasil até o balcão da drogaria

O processo que eu vou descrever simplificadamente é longo, durando entre 10 e 15 anos e custa em média 1,2 bilhões de dólares, de acordo com o Tufts Center for the Study of Drug Development.

Começando do começo, deve haver uma hipótese de que uma molécula ou algo contendo moléculas, como uma planta, possa ter um efeito terapêutico interessante. Esta hipótese pode surgir porque o cientista leu uma série de artigos, ou simplesmente porque alguém apareceu em seu laboratório, com uma casca de uma árvore, digamos, pau-brasil, na mão, dizendo que o chá daquilo cura uma doença X. Vamos continuar com o segundo exemplo, porque é mais divertido.

Se alguém aparecer no meu laboratório com uma casca de árvore dizendo que tem potencial de controle do câncer (por favor, não façam isso), a primeira coisa que eu vou fazer, após ir para os bancos de dados (pubmed) para verificar o que já foi estudado daquela planta, é produzir um extrato daquilo e colocar doses deste extrato sobre culturas de células tumorais.

Vou fazer uma comparação de como se comportam as células tumorais na presença e na ausência do tal extrato e calcular uma série de parâmetros, como velocidade de proliferação, densidade de saturação, capacidade de crescimento em suspensão, alterações morfológicas, bla bla bla. Caso haja um efeito interessante do extrato de pau-brasil sobre as células que eu testei, começa então uma nova fase que é a de fracionar o extrato para saber qual ou quais moléculas dele é que tem este potencial.

Um extrato vegetal apresenta milhares de moléculas diferentes. Eu como cientista, não quero usar um extrato de plantas, porque a única coisa que usar milhares de moléculas juntas vai me fazer é eu ter muitos mais eventos adversos. Uma molécula do pau-brasil produz a inibição de proliferação, enquanto outras nove mil provocam efeitos que não me interessam e podem ser tóxicos. Precisamos então, purificar as moléculas de interesse, mesmo porque você não consegue estudar efetivamente nove mil moléculas misturadas.

Entram nesta fase os químicos e farmacêuticos com seu rico arsenal de métodos de separação e caracterização de moléculas. As várias frações vão sendo testadas, até que depois de anos (sim, leva anos), chegamos à molécula ou ao conjuntinho de moléculas (3 ou 4, sempre poucas), que das nove mil presentes no extrato inicial apresentam o efeito inibidor de crescimento tumoral. Sim, começamos estudando milhares, num trabalho insano, para chegar a UMA, que TALVEZ chegue ao mercado.

Vários testes in vitro são feitos, com diversas linhagens celulares, diversas doses da molécula e começa-se a explorar o mecanismo pelo qual a molécula atua. Não basta saber que inibe proliferação. Queremos saber como, pois se inibir proliferação tanto de células tumorais quanto normais, vai ser bastante tóxico para os indivíduos. Saber como ela atua, detalhadamente permite prever toxicidade e uma série de outros parâmetros. Estes estudos mecanísticos continuam por mais alguns anos e se finalmente o mecanismo for ao menos parcialmente caracterizado, a molécula tiver efeito sobre células tumorais e não for tóxica para células normais, começa-se a pensar no potencial de mercado desta. Caso se observe algum problema de baixa eficácia ou alta toxicidade, é possível ainda nesta fase, que químicos e farmacêuticos alterem a estrutura da molécula para maximizar efeito e minimizar o que é indesejado (mais alguns anos).

Para os cientistas da área básica, fica sempre a impressão de que estamos a um passo do mercado, mas não. Até este momento não usamos nem animais e nem humanos. É nesta fase que eu, Wagner, atuo, há quase duas décadas. Pode-se até usar animal nesta fase para alguma confirmação, mas é em pequeníssima quantidade e nem sempre é necessário e em laboratório deste tipo se usa no máximo rato e camundongo, quando se usa, com total controle e fiscalização dos comitês de ética e quando não há alternativas apenas. Após tudo isso, começam então os estudos pré-clínicos e depois os clínicos, se alguma indústria farmacêutica se interessar pelo que temos até então.

Os estudos clínicos são aqueles feitos em seres humanos. Os pré-clínicos são feitos em animais ou sistemas alternativos. Esta questão de se colocar “priorizar sistemas alternativos”, que encontramos no próprio manual da ANVISA, é mais na esperança de que isso exista e no desencargo de consciência de dizer que não obrigou fazer em animal, do que porque de fato exista para todos os casos. Existem alguns modelos não-animais. Alguns!!! Embora algo possa ser feito em simulador computacional ou tecido, na prática, se você não fizer em animal vai ficar engastalhado com sua pesquisa, porque órgão nenhum vai aprovar que você passe para a fase clínica de testes em humanos se você não fez a fase pré-clínica em animal – entrave legal intransponível. A própria apostila da ANVISA, embora diga que pode ser feito em método alternativo desde que bem descrito, equivalente e internacionalmente aceito, em seguida determina os testes pré-clínicos a serem feitos (toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade reprodutiva, genotoxicidade, tolerância local, carcinogenicidade e toxicocinética) e também quantas espécies devem ser usadas em cada um, se apenas roedor ou uma espécie de roedor e outra de não-roedor. Por lei, convenção ou bom senso, não se pode fazer os estudos clínicos antes dos estudos pré-clínicos.

Como se ve pelos nomes, os testes pré-clínicos, fortemente regulados pela ANVISA, CONCEA, etc são uma exigência legal e servem para nortear dose, via de administração e toxicidade esperada. A partir daí, parte-se para a fase em humanos. Esta fase se subdivide em quatro fases, as chamadas fase I, II, III e IV de Pesquisa Clínica.

Na fase I, utiliza-se um pequeno número de indivíduos e estes são saudáveis na maioria das vezes, a menos que o medicamento em teste tenha grande toxicidade, como quimioterápicos, que já são testados diretamente em indivíduos doentes. A dose é aumentada gradualmente e visa-se estudar segurança e tolerância. Observa-se se o medicamento é absorvido e seu tempo de meia vida (duração) no sangue.

Na fase II, se estuda eficácia e portanto usa-se mais indivíduos portadores da doença que se deseja tratar e se estuda dose e via de administração, em relação à eficácia, ou seja efetividade do tratamento.

Na fase III, o número de indivíduos já passa aos milhares, embora o que defina isso seja a estatística, previamente feita no planejamento do estudo, são doentes e nesta fase o estudo é randomizado e de preferência duplo-cego. Randomizado quer dizer que os indivíduos vão ser divididos em dois grupos aleatoriamente, sem que nada favoreça que um tipo de paciente faça parte mais de um grupo do que de outro. Um grupo receberá a droga nova e outro receberá o tratamento padrão existente e ele é duplo-cego porque nem o paciente e nem o médico sabem quem recebe a droga e quem recebe o tratamento padrão, mas todos os pacientes estão cientes de que fazem parte de um estudo e podem receber um ou outro, e assinam um TCLE (Termo de Consentimento Livre e Esclarecido). Apenas os coordenadores do estudo sabem quem recebeu o que. Isso é feito para não haver influência psicológica por parte do paciente ou diferença de procedimento em relação à equipe médica, tornando o resultado mais confiável.

Se nesta fase houver benefício demonstrado do tratamento, o medicamento pode ser registrado e comercializado. Após sua entrada no mercado então, após o registro, dá-se a fase IV, onde ocorre a farmacovigilância, que é quando a população que o utiliza vai relatar eventos adversos e benefícios, para que mais conhecimento seja adquirido, já que muito mais indivíduos estão usando e em situações reais.

Antes das décadas de 50-60, o rigor das agências regulatórias não era tão grande, especialmente para os testes pré-clínicos. O que mudou este cenário foi o episódio trágico da talidomida, uma droga então recém-descoberta, que era considerada tão segura que era prescrita para mulheres grávidas, para diminuir o enjôo matinal. A droga foi usada no mundo todo, menos nos EUA, e em 1962 já havia 10 mil casos de focomelia (membros encurtados, como de foca) em bebês nascidos das mães que haviam usado. Foi constatado que os testes de teratogenicidade (malformação fetal) haviam sido feitos apenas em roedores, onde este problema não aparece. Ao se fazer os mesmos testes em coelhos e primatas, viu-se que o problema poderia ter sido evitado, dado que estes não-roedores apresentaram malformação fetal por ação da talidomida.

Por este motivo, as agências regulatórias exigem os testes de teratogenicidade a partir de então em duas espécies, uma sendo de roedores e outra de não-roedores. A situação resultou em uma comoção internacional e fortes críticas à indústria farmacêutica da época, enfatizando a necessidade de melhores testes em animais. O teste de teratogenicidade, por motivos óbvios, é um dos exemplos que não pode ser feito in vitro, em cultura de células, pois não se pode estudar embriogênese, formação fetal, em células isoladas in vitro, e também não pode ser feito diretamente em humanos, pois o risco é muito alto. Toda a noção de teratogenicidade que temos de cada fármaco é proveniente dos ensaios pré-clínicos.

A alegação de que a indústria farmacêutica visa lucro, é verdadeira, assim como o McDonald´s, a pastelaria da esquina e toda e qualquer instituição privada. O benefício dos cientistas com o lucro das industrias farmacêuticas é meramente o fato de que se estas lucram, estas têm capital e estímulo para investir em seus projetos. Cientistas não lucram e todos que conheço têm uma vida bastante modesta.

Cientistas são seres absurdamente sonhadores, entusiasmados, focados, otimistas e cada dia acordamos e vamos para os nossos laboratórios com expectativa de final de copa, acreditando piamente que naquele dia vamos encontrar o resultado revolucionário que vai abrir o caminho para a cura das doenças que estudamos, ou então que vamos dar uma aula show e abrir os olhos e estimular o interesse de nossos alunos para que se encantem pela ciência e continuem o nosso legado. Dormimos tarde porque ficamos no laboratório repetindo aquele experimento só mais uma vez umas cinco vezes, crentes de que vai dar certo, ou lendo só mais um artigo de alguém do outro lado do mundo que fez algo que pode nos ajudar a concluir nossa pesquisa. O que queremos é espaço e possibilidade de colocar nossas ideias em prática. A vasta maioria dos cientistas trabalha em seus laboratórios utilizando sistemas in vitro, nas primeiras fases de desenvolvimento que eu mencionei. Quando a droga de interesse ganha potencial de mercado e passa-se para os testes pré-clínicos, pouquíssimas pessoas e pouquíssimos centros estão envolvidos e isto geralmente ocorre em centros de pesquisa fora das universidades e centros acadêmicos. Eu NUNCA vi um cachorro dentro de nenhum laboratório onde tenha trabalhado. Não é nada comum este tipo de pesquisa na área básica. Ocorrem no pré-clínico, por uma exigência legal e um medo de repetir a tragédia da talidomida da década de 60.

Que a indústria tem que lucrar com os desenvolvimentos, não tenho a menor dúvida, afinal de contas o investimento como dito chega a mais de 1 bilhão de dólares e muitas vezes de um estudo de 10 anos resultam ZERO moléculas comercializáveis, pois no final nenhuma se mostrou adequada.

Da população, para que tenha acesso aos desenvolvimentos deve cuidar o Governo, como diga-se de passagem tem acontecido até que bem, através das farmácias de alto-custo. Não sei como é fora de São Paulo, mas aqui, pelo que eu vejo, todos que necessitam de medicamentos dos mais caros, alguns chegando a muitos milhares de reais por mês, se fizerem a papelada como deve ser, tem esta necessidade atendida satisfatoriamente, através de programas do Governo, claro, quando está previsto o uso daquele medicamento para aquele paciente, seguindo todas as regras pré-estabelecidas.

De dez a quinze anos de estudos, mais de 1 bilhão de dólares, para se chegar a um medicamento e muitas vezes todo este esforço chega a zero medicamentos, fazendo com que a indústria tenha que lucrar com um medicamento de sucesso o fracasso de 3 outras tentativas frustradas. Tenho certeza de que é muito mais trabalhoso e complexo do que você imaginava, pois nem mesmo todos os cientistas têm esta ideia, uma vez que somos muito especializados e trabalhamos exclusivamente em partes deste processo ao longo de nossa carreira.

A minha ideia com este post foi apresentar respostas para perguntas do tipo: Por que não testam em humanos direto? Por que não usam só rato?….e desmistificar a questão do lucro envolvido.

O que a ANVISA exige é que se use roedores e não-roedores. Precisa ser cachorro? Não! Por que em raras ocasiões estes são usados? Porque como já foram muito usados, sabe-se muito sobre eles e é mais fácil interpretar os dados obtidos. Este é um dos motivos. Coelhos também são bastante usados como não-roedores. A domesticabilidade e possibilidade de manutenção em cativeiro em condições adequadas também é levada em consideração. Me agrada a ideia? Claro que não! Acho que vale uma discussão centrada e pautada no bom senso sobre boas práticas e alternativas? Claro que sim!!! Não fosse assim, não estaria explicando coisas estes dias. A Europa e os EUA aboliram o uso de animais no pré-clínico de medicamentos? NÃO!!! A Europa aboliu o teste de cosméticos, o que eu espero seja abolido no mundo todo, pois é uma futilidade desnecessária. Há alternativas para todos os testes? NÃO!!! Gostaríamos que houvesse e trabalhamos no sentido de que haja? SIM!!! Substituímos humanos por animais nos testes? NÃO! Como visto, os humanos também são testados em outra etapa.

Espero que tenha conseguido esclarecer alguns pontos. Gostaria de conseguir escrever menos, mas isso ainda não aprendi. Até o próximo post gigantesco. Abraço a todos!!!​

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